Доцетер (80 мг/4 мл)

Доцетер

Международное непатентованное наименование

Доцетаксел

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/1 мл или 80 мг/4 мл

1 флакон концентрата содержит

активное вещество - доцетаксела безводного 20 мг или 80 мг,

вспомогательные вещества: полисорбат 80, кислота лимонная безводная этанол дегидратированный, азот.

Прозрачный раствор от светло-желтого до желтовато-коричневого цвета.

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Таксаны. Доцетаксел.

Код АТХ L01CD02

Фармакокинетика

Всасывание

Кинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкамерной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в фазах α, β и γ, равных, соответственно, 4 мин., 36 мин. и 11,1 часа. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферической камеры.

Распределение

После введения 100 мг/м2 дозы в одночасовой инфузии была достигнута средняя пиковая концентрация в плазме, равная 3,7 мкг/мл, с соответствующей площадью под кривой (АUС), равной 4,6 ч.мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с плазменными белками.

Выведение

После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также неизменённого лекарственного вещества в малом количестве.

Особые популяции

Возраст и пол

Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола больных.

Нарушение функции печени

У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%.

Задержка жидкости

Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

Комбинированная терапия

Доксорубицин

При назначении в комбинации с доксорубицином доцетаксел не влияет на его клиренс и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Капецитабин

Отсутствует воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

Цисплатин

Клиренс доцетаксела при применении в комбинации с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела, аналогичен профилю, наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Цисплатин и 5-фторурацил

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Преднизон и дексаметазон

Был изучен эффект преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначенного вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном.

Преднизон

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела не обнаружено.

Фармакодинамика

Доцетер является противоопухолевым препаратом, который способствует объединению тубулина в стабильные микротрубочки, и препятствует их разъединению, что приводит к выраженному снижению количества свободного тубулина. Присоединение доцетаксела к микротрубочкам не изменяет количества протофиламентов.

Препарат разрывает в клетках микротубулярные сети, незаменимые для жизненно важных ее функций: митоз и интерфаза.

Фармакодинамические эффекты

- рак молочной железы

Доцетер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов.

У больных с операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов, адъювантное лечение следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию согласно установленным международным критериям первичной терапии ранней стадии рака молочной железы.

Доцетер в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.

Доцетер в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.

Доцетер в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с избыточной экспрессией НЕR-2, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетер в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.

- немелкоклеточный рак лёгкого

Доцетер предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предшествующей химиотерапии.

Доцетер в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния.

- рак предстательной железы

Доцетер в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим гормонорезистентным раком предстательной железы.

- аденокарцинома желудка

Доцетер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, не получавших химиотерапии по поводу метастазов.

- рак головы и шеи

Доцетер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для начальной терапии больных с местно распространённым плоскоклеточным раком головы и шеи.

Использование Доцетер должно проводиться в специализированных отделениях исключительно под наблюдением квалифицированного врача, специализирующегося в цитотоксической химиотерапии пациентов.

Рекомендуемая доза

При раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке желудка и раке головы и шеи премедикация заключается в назначении перорального кортикостероидного препарата, такого как дексаметазон в дозе 16 мг в день (то есть, по 8 мг 2 раза в день), в течение 3 дней. К премедикации приступают за один день до введения Доцетер, если нет противопоказаний. В профилактических целях можно применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) для сведения к минимуму риска развития гематологической токсичности.

При раке простаты, в виду одновременного применения преднизона или преднизолона рекомендуемый режим премедикации состоит из 8 мг перорального дексаметазона за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии Доцетер.

Вводят в одночасовой инфузии, каждые три недели.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов рекомендуемая доза Доцетер составляет 75 мг/м2, вводится через один час после 50 мг/м2 доксорубицина и 500 мг/м2 циклофосфамида, каждые 3 недели, в течение 6 циклов (режим ТАC).

Для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза Доцетер в качестве мототерапии составляет 100 мг/м2. В проведении лечения первой линии 75 мг/м2 Доцетер вводят в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2).

В комбинации с трастузумабом рекомендуемая доза Доцетер составляет 100 мг/м2, каждые 3 недели, при этом трастузумаб вводится еженедельно. Первая инфузия Доцетер назначается на следующий день после первой дозы трастузумаба. Последующие дозы Доцетер вводят непосредственно после завершения инфузии трастузумаба при условии хорошей переносимости предыдущей дозы. Дозы и способ введения трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

В комбинации с капецитабином рекомендуемая доза Доцетер составляет 75 мг/м2, каждые 3 недели. Доза капецитабина при комбинированном лечении составляет 1250 мг/м2 дважды в день (в течение 30 минут после приёма пищи) на протяжении 2 недель с последующим недельным перерывом. Расчёт дозы капецитабина производится с учётом площади поверхности тела см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Рекомендуемая доза препарата Доцетер для лечения больных с немелкоклеточным раком лёгкого, ранее не получавших химиотерапию составляет 75 мг/м2. Сразу после введения препарата Доцетер, следуют ввести 75 мг/м2 цисплатина в течение 30-60 минут. В качестве монотерапии для лечения пациентов после неэффективной, предшествующей химиотерапии на основе платины рекомендуемая доза Доцетер составляет 75 мг/м2.

Рак предстательной железы

Рекомендуемая доза препарата Доцетер составляет 75 мг/м2. Преднизон или преднизолон назначается перорально, по 5 мг 2 раза в день, непрерывно.

Аденокарцинома желудка

Рекомендуемая доза препарата Доцетер составляет 75 мг/м2 в одночасовой инфузии с последующим введением 75 мг/м2 цисплатина в течение 1-3-часов (обе инфузии только в первый день), затем 750 мг/м2/день 5-фторурацила в непрерывной, 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания введения цисплатина. Курс лечения повторяют каждые 3 недели. Необходимо проводить премедикацию антиэметическими средствами и соответствующую гидратацию в связи с введением цисплатина. В профилактических целях следует применять Г-КСФ для снижения риска развития гематологической токсичности.

Рак головы и шеи

Следует проводить премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Профилактическое лечение Г-КСФ можно использовать для уменьшения риска гематологической токсичности. Всем больным, принимавшим препарат Доцетер в клинических исследованиях, проводили профилактическое лечение антибиотиками.

- Начальная химиотерапия с последующей лучевой терапией:

Для начальной терапии неоперабельного, местно распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза Доцетер составляет 75 мг/м2 в течение одночасовой инфузии, после которой в течение 1 часа вводят 75 мг/м2 цисплатина в первый день, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 750 мг/м2/день на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Вслед за химиотерапией следует проводить лучевую терапию.

- Начальная химиотерапия с последующей химио-лучевой терапией:

Для начальной терапии больных с местно распространённым (технически неоперабельным, с минимальной вероятностью хирургического излечения и намерением сохранить орган) плоскоклеточным раком головы и шеи (ПКРГШ) рекомендуемая доза препарата Доцетер составляет 75 мг/м2 в одночасовой внутривенной инфузии в первый день, вслед за которой в течение от 30 минут до 3-часов вводят 100 мг/м2 цисплатина, затем в непрерывной инфузии вводят 5-фторурацил в дозе 1000 мг/м2/день с первого по четвёртый дни. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 3 циклов. Вслед за химиотерапией больным следует получить химио-лучевую терапию.

Изменение доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Коррекция дозы во время лечения:

Доцетер нужно применять, когда число нейтрофилов ≥ 1.500 клеток/мм3. Больным с фебрильной нейтропенией, с числом нейтрофилов < 500 клеток/мм3 на протяжении больше 1 недели, тяжёлыми или кумулятивными кожными реакциями или тяжёлой периферической нейропатией во время лечения Доцетер, дозу Доцетер следует уменьшить с 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если при дозе 60 мг/м2 пациент испытывает выше перечисленные реакции, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы

Необходимость первичной профилактики с помощью Г-КСФ рассматривается у пациентов, получающих адъювантную терапию Доцетер, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАC) по поводу рака молочной железы. Для больных с фебрильной нейтропенией и/или нейтропенической инфекцией дозу Доцетер следует снизить до 60 мг/м2 во всех последующих циклах.

В случае стоматита 3 или 4 степени дозу следует снизить до 60 мг/м2.

В комбинации с цисплатином

Для пациентов, получающих изначально 75 мг/м2 Доцетер, в комбинации с цисплатином, и с числом тромбоцитов менее 25.000 клеток/мм3 во время предыдущего курса терапии, а также для больных с фебрильной нейтропенией или тяжёлой негематологической токсичностью дозу Доцетер в последующих циклах следует снизить до 65 мг/м2. Корректировку дозы цисплатина см. в соответствующей инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с капецитабином

- изменение дозы капецитабина см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

- при первых признаках токсичности 2 степени, длящихся до момента следующего цикла лечения комбинацией Доцетер и капецитабин, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение следует возобновить с применением 100 % исходной дозы.

- при повторном развитии токсичности 2 степени или при первом появлении токсичности 3 степени на любом этапе лечебного цикла, лечение следует отложить до снижения токсичности до 0-1 степени. Лечение Доцетер следует возобновить применяя дозу 55 мг/м2.

- при любых последующих проявлениях токсичности или при токсичности 4 степени, введение Доцетер следует прекратить.

Изменение дозы трастузумаба см. в инструкции по медицинскому применению препарата.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом

Если, несмотря на применение Г-КСФ, имеет место эпизод фебрильной нейтропении, затяжной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу Доцетер следует снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При наличии эпизодов осложнённой нейтропении, дозу Доцетер нужно снизить с 60 до 45 мг/м2. В случае тромбоцитопении 4 степени дозу Доцетер следует снизить с 75 до 60 мг/м2. Продолжить лечение последующими циклами Доцетер следует только после восстановления числа нейтрофилов до уровня > 1.500 клеток/мм3, а числа тромбоцитов - до уровня > 100.000 клеток/мм3. При сохранении симптомов гематологической токсичности лечение следует прекратить.

Изменение рекомендуемых доз в случае проявления токсичности у больных, получающих Доцетер в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ):

Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению препаратов.

Больным с ПКРГШ и осложнённой нейтропенией (включая затяжную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию) во всех последующих циклах рекомендуется применение Г-КСФ для обеспечения профилактической защиты (например, в дни 6-15).

Больные с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных, полученных при монотерапии Доцетер 100 мг/м2 для пациентов с повышением активности трансаминазы [АСТ и/или АЛТ] более, чем в 1,5 раза выше верхнего предела нормы (ВПН) и щелочной фосфатазы более, чем в 2,5 раза выше ВПН рекомендуемая доза Доцетер составляет 75 мг/м2. При уровне билирубина в сыворотке выше ВПН и/или при уровнях АСТ и АЛТ, превышающих ВПН более, чем в 3,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз выше ВПН, снижение дозы не рекомендовано - Доцетер не следует применять в случае отсутствия строгих показаний. В случае комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка, для больных с АЛТ и/или АСТ, превышавшей ВПН в > 1,5 раза, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы выше ВПН в > 2,5 раза и уровнем билирубина выше ВПН > 1 раз - снижение дозы не рекомендовано, Доцетер следует применять только по строгим показаниям. Данных о лечении больных с нарушением функции печени, лечившихся комбинацией доцетаксела по другим показаниям отсутствуют.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность Доцетер при назофарингеальной карциноме у детей до 18 лет ещё не установлена.

Не обосновано применение Доцетер в педиатрической популяции при таких показаниях как рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгких, рак простаты, карцинома желудка и рак головы и шеи, не включая II и III типы менее дифференцированной назофарингеальной карциномы.

Больные пожилого возраста

Исходя из данных фармакокинетического анализа популяции, специальных указаний по применению препарата больными пожилого возраста нет.

В случае комбинации Доцетер с капецитабином для больных в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75% (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Доцетер является противоопухолевым средством, поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, следует проявлять осторожность при обращении с ним и во время приготовления растворов Доцетер. Рекомендуется использовать перчатки.

При контакте кожи с концентратом или инфузионным раствором Доцетер, следует немедленно тщательно смыть их с кожи мылом и водой. При попадании концентрата или инфузионного раствора Доцетер на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.

Несовместимость

Лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных ниже.

Подготовка к внутривенному введению

Приготовление инфузионного раствора

Не применяйте другие лекарственные препараты доцетаксела, состоящие из 2 флаконов (концентрат и растворитель), вместе с этим лекарственным препаратом (Доцетер 20 мг/1 мл или Доцетер 80 мг/4 мл, концентрат для раствора для инфузии, который состоит только из 1 флакона).

Доцетер 20 мг/1 мл и Доцетер 80 мг/4 мл, концентрат для раствора для инфузии не требует предварительного разбавления с помощью растворителя, он уже готов для добавления к инфузионному раствору.

Каждый флакон предназначается для одноразового применения и подлежит незамедлительному использованию.

Если флаконы Доцетер хранятся в холодильнике, то перед использованием необходимое количество коробок с препаратом следует выдержать в течение 5 минут при температуре ниже 25ºС до применения.

Для получения необходимой дозы для больного может потребоваться более одного флакона концентрата Доцетер для приготовления раствора для инфузии. Используя калиброванный шприц, извлеките необходимое количество концентрата Доцетер для приготовления раствора для инфузии соблюдая правила асептики.

Концентрация доцетаксела во флаконе Доцетер 20 мг/1 мл и Доцетер 80 мг/4 мл составляет 20 мг/мл.

Требуемый объём концентрата Доцетер для приготовления раствора для инфузии необходимо ввести посредством одной инъекции (одно впрыскивание) в 250 мл инфузионный мешок или инфузионную емкость, содержащую 5% раствор глюкозы или 9 мг/мл (0,9%) раствора натрия хлорида для инфузии.

Если требуемая доза доцетаксела больше 190 мг, используйте для инфузии ёмкость бóльшего размера так, чтобы концентрация доцетаксела не превышала 0,74 мг/мл.

Перемешайте содержимое инфузионного мешка или ёмкости с помощью покачивающих движений рук.

Инфузионный раствор препарата следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 ºС включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии пациенту.

После вскрытия флакона

Каждый флакон предназначен только для одноразового применения, и его следует использовать сразу после вскрытия. Если флакон не используется сразу, за срок и условия хранения препарата после вскрытия упаковки будет отвечать пользователь.

После добавления в инфузионную емкость: с микробиологической точки зрения восстановление/разбавление нужно производить в контролируемых и асептических условиях, и использовать лекарственный препарат нужно незамедлительно. Если он используется не сразу, ответственность за срок и условия хранения несёт пользователь.

После разведения концентрата Доцетер в инфузионном растворе, согласно рекомендациям, готовый раствор препарата при температуре хранения ниже 25 ºС, стабилен в течение 6 часов. Его следует использовать в течение 6 часов (включая один час, необходимый для введения внутривенной инфузии).

Физическая и химическая стабильность готового раствора препарата, приготовленного согласно рекомендациям, в инфузионных ёмкостях, изготовленных из материала, не содержащего ПВХ, сохраняется в течение 48 часов, если он хранится при температуре между 2º С и 8º С.

Инфузионный раствор доцетаксела является пересыщенным, поэтому со временем может кристаллизоваться. Если появляются кристаллы, раствор нельзя больше использовать и следует уничтожить.

Подобно всем другим препаратам для парентерального применения, предварительно, перед использованием инфузионный раствор Доцетер следует подвергнуть визуальному контролю. Растворы, содержащие осадок, должны быть забракованы.

Любой неиспользованный препарат или остатки вещества должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Частота развития побочных действий используется классификация общих критериев токсичности: (Степень 3 = С3, Степень 3-4 = С3 / 4, Степень 4 = С4). Частота развития характеризуется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто ( ≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены.

Сводная таблица побочных эффектов Доцетер 100 мг/м2 в монотерапии при лечении рака молочной железы

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в монотерапии при лечении немелкоклеточного рака легкого

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с доксирубицином при лечении рака молочной железы

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с доксирубицином при лечении рака молочной железы

Таблиц а побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с циспластином при лечении немелкоклеточного рака легкого

Таблица побочных эффектов Доцетера 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином при лечении рака груди

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с преднизон или преднизолоном при лечении рака предстательной железы

Таблица побочных эффектов Доцетер 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной терапии для пациентов с раком молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов (TAX316) и без поражения регионарных лимфоузлов (GEICAM 9805)

Нейтропенические осложнения

Нейтропенические осложнения у пациентов, получавших лечение по схеме TAC с первичной профилактикой G-CSF или без нее (GEICAM 9805)

Таблица побочных реакций при аденокарциноме желудка для терапии препаратом Доцетер 75 мг/м2 в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

Таблица побочных реакций при раковых образованиях головы и шеи для терапии препаратом Доцетер 75 мг/м2 в сочетании с цисплатином и 5-фторурацилом

•Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 323)

• Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией (TAX 324)

- повышенная чувствительность в активному веществу или к какому-либо из вспомогательных веществ препарата

- больные с исходным уровнем нейтрофилов < 1.500 клеток/мм3

- больные с тяжёлым нарушением функции печени

- беременность, период лактации

- детский возраст до 18 лет

- следует учитывать противопоказания других лекарственных препаратов в случае назначения комбинации с ними

Испытания in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и таким образом способных конкурентным путём подавлять этот фермент), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Следует проявлять осторожность при одновременном лечении этими препаратами, так как возможны существенные взаимодействия.

Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь Доцетер с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетер не влияет на связывание дигитоксина.

Фармакокинетика Доцетер, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролируемого исследования указывают на взаимодействие между Доцетер и карбоплатином. При комбинированном назначении с Доцетер клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику Доцетер в присутствии преднизона изучали на больных с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4, а преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику Доцетер не наблюдали.

Сообщались клинические случаи, соответствующие увеличению токсичности доцетаксела при его комбинации с ритонавиром. Механизм, лежащий в основе данного взаимодействия заключается в ингибировании CYP3A4, основного изофермента, участвующего в метаболизме доцетаксела ритонавиром.

На основе экстраполяции из фармакокинетического исследования с кетоконазолом у 7 пациентов необходимо принять во внимание 50% снижение дозы доцетаксела, если пациентам требуется одновременное введение сильного ингибитора CYP3A4, таких как, азольные фунгициды, ритонавир и некоторые макролиды (кларитромицин, телитромицин).

Следует избегать совместного применения доцетаксела с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавира, нефазодона, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазола).

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Гематология

Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией на доцетаксел. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче при повторных циклах лечения. Следует чаще проводить развернутый анализ крови всем больным, получающим доцетаксел. Лечение Доцетер следует возобновить при восстановлении числа нейтрофилов до уровня ≥ 1.500 клеток/мм3.

В случае тяжёлой нейтропении (< 500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии Доцетер, в последующих курсах лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У больных, леченных комбинацией Доцетер с цисплатином и 5-фторурацилом (ТCF), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если больные с профилактической целью получали Г-КСФ. Больным, получающим ТCF, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТCF.

У больных, лечившихся доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Необходимость первичной профилактики с Г-КСФ рассматривается у пациентов с адъювантной терапией ТАС по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАС.

Реакции повышенной чувствительности

Кожные реакции

Наблюдалась кожная эритема с отёком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). При определении тяжёлых нежелательных реакций как высыпания с последующей десквамацией, необходимо отменить доцетаксел.

Задержка жидкости

Следует вести строгое наблюдение за больными с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Респираторные нарушения

Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии / пневмоните, интерстициальной болезни легких, легочном фиброзе и дыхательной недостаточности, возможно с летальным исходом. Были зарегистрированы также случаи радиационной пневмонии у пациентов, получающих сопутствующую лучевую терапию.

Если развиваются новые легочные симптомы или наблюдается ухудшение состояния больного, следует назначить надлежащее лечение и вести тщательное наблюдение за больными. Лечение доцетакселом рекомендуется приостановить до исчезновения респираторных синдромов. Преимущества возобновления лечением доцетаксела должны быть тщательно проанализированы.

Больные с нарушением функции печени

Больные, получающие 100 мг/м2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминазы в сыворотке [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза выше ВПН, в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке, более чем в 2,5 раза выше ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для больных с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в сыворотке выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН нельзя рекомендовать коррекцию дозы. Доцетаксел следует применять только по строгим показаниям.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования исключили больных с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина в 1 раз выше ВПН. Для таких больных коррекция дозы не рекомендована. Доцетаксел назначают только по строгим показаниям. Данных о больных со сниженной функцией печени, леченных комбинацией Доцетер по другим показаниям, нет.

Больные с нарушением функции почек

Данных о лечении Доцетер больных с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система

При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.

Сердечная токсичность

Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших Доцетер в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может быть от умеренной до тяжёлой степени и приводить к летальному исходу.

При планировании лечения Доцетер в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления больных с возможным развитием нарушения сердечной деятельности. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Глазные расстройства

Сообщается о возникновении отеков кистозной макулы (ОКМ) у пациентов, получавших доцетаксел. Пациенты с ослабленным зрением должны пройти быстрое и полное офтальмологическое обследование. В случае подтверждения диагноза ОКМ, лечение доцетакселом должно быть прекращено и инициировано надлежащее лечение.

Прочее

Независимо от пола пациенты должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима ещё, по крайней мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнённая нейтропения

В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, лихорадка, диарея с нейтропенией или без неё, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, и их следует оценивать и лечить без промедления.

Застойная сердечная недостаточность

Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

У пациентов с раком молочной железы с поражением лимфоузлов, лечившихся по схеме ТАС риск развития застойной сердечной недостаточности был выше в течение первого года после лечения.

Лейкемия

Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у больных, лечившихся доцетакселем, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАС), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов

В связи с тем, что польза, отмеченная у пациентов с 4 и более пораженными лимфоузлами, не была статистически значимой по показателям безрецидивной выживаемости (БВ) и общей выживаемости (ОВ), положительное соотношение пользы/риска для ТАС у таких пациентов не было полностью установлено во время итогового анализа.

Больные пожилого возраста

Данные о применении Доцетер в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных старше 70 лет ограничены.

При применении ТCF следует обеспечить строгое наблюдение за больными пожилого возраста.

Вспомогательные вещества

Доцетер 20 мг/1 мл и Доцетер 80 мг/4 мл содержат 50 об.% этанола (алкоголь), т.е. до 0,395 г (0,5 мл) на флакон, эквивалентных 10 мл пива или 4 мл вина на флакон и до 1,58 г (2 мл) на флакон, эквивалентных 40 мл пива или 17 мл вина на флакон соответственно. Препарат вреден для лиц, страдающих алкоголизмом. Этот факт следует принимать во внимание в случае беременных или женщин, кормящих грудью, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может влиять на действие других лекарственных препаратов.

Информации о применении Доцетер беременными женщинами нет. В ходе доклинического исследования было доказано, что он оказывает эмбриотоксическое, и фетотоксическое действия, а также снижает фертильность. Подобно другим цитотоксическим лечебным препаратам, доцетаксел может причинить вред плоду при введении беременным женщинам. Поэтому Доцетер нельзя применять во время беременности, если нет чётких показаний к его применению.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста, получающим Доцетер, следует предохраняться от беременности, а в случае беременности немедленно поставить в известность лечащего врача.

Фертильность

Во время лечения следует использовать эффективный способ контрацепции.

В неклинических исследованиях доцетаксел оказывает генотоксическое воздействие и может снизить фертильность у мужчин. Следовательно, мужчинам, находящимся на лечении Доцетер, рекомендуется воздержаться от зачатия ребёнка во время лечения и в последующие после него 6 месяцев и обратиться за советом по консервации спермы до лечения.

Период лактации

Доцетаксел является липофильным веществом, но неизвестно, выделяется ли он с грудным молоком. Следовательно, из-за возможного развития нежелательных реакций у грудных детей, кормление грудью следует прекратить на весь период лечения Доцетер.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследований влияния на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами не проводилось.

Количество алкоголя в этом лекарственном препарате может снизить способность больных управлять автомобилем или рабочими машинами.

Симптомы: Сообщений о передозировке было немного. При передозировке возможно усиление побочных реакций. Вероятное первичное осложнение передозировки заключается в подавлении костного мозга, развитии периферической нейротоксичности и мукозита.

Лечение: антидота при передозировке Доцетер нет. В случае передозировки больного наблюдают в специализированном отделении и проводят тщательный мониторинг жизненно важных функций организма. После констатации передозировки следует, как можно раньше назначить Г-КСФ. Другие симптоматические мероприятия применяются при необходимости.

По 1 мл концентрата (20 мг/1 мл) во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой.

По 4 мл концентрата (80 мг/4 мл) во флакон из бесцветного стекла типа I с резиновой пробкой, закрепленной с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съемной крышкой.

По 1 флакону (1 мл концентрата или 4 мл концентрата) вкладывают в контурную ячейковую упаковку.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Хранить в сухом в защищённом от света месте при температуре не выше 25 0С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Раствор должен быть использован в течение 6 часов (включая один час на проведение внутривенной инфузии).

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Производитель/Упаковщик

«Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.», Индия

«Dr. Reddy’s Laboratories Ltd.», Индия

Адрес организации на территории Республики Казахстан принимающей претензии (предложения) от потребителей по качеству лекарственного средства и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство компании «Д-р Редди’с Лабораторис Лимитед» в Республике Казахстан: 050057 г. Алматы, ул. 22 линия, 45,

абонентский ящик 7, тел: 8(727)3941688, факс: 8(727)3941294

Maira.Zhagiparova@drreddys.com.